锰离子激活抗癌新机制：科学家揭示内质网应激调控新策略
中国科学院生物物理研究所王立堃研究员团队在《iscience》期刊发表突破性研究成果，他们发现二价锰离子（mn²⁺）能够特异性激活内质网应激感受器ire1α，诱导癌细胞发生程序性死亡。这项发表于7月15日的研究为癌症治疗提供了全新思路，或将改善现有抗癌药物的研发方向。
在肿瘤微环境中，由于基因突变、缺氧和营养缺乏等因素，癌细胞的内质网长期处于应激状态。作为细胞内的'质量控制中心'，内质网会启动未折叠蛋白反应（upr）来应对压力，其中ire1α是最保守且最活跃的应激感受器。有趣的是，与既往研究试图抑制ire1α活性的策略不同，该团队创新性地提出'超激活'疗法——通过锰离子过度激活ire1α，使其从'修复者'转变为'刽子手'。
实验数据显示，mn²⁺能显著增强ire1α的核糖核酸内切酶活性，选择性激活ridd（regulated ire1-dependent decay）通路和jnk（c-jun n-terminal kinase）信号级联反应。特别值得注意的是，这种激活具有高度选择性：对促进细胞存活的xbp1s剪接通路影响有限，却显著增强了促凋亡信号通路。进一步的结构生物学研究发现，mn²⁺可直接与ire1α的特定结构域结合，改变其构象动力学，使其工作效率提升近3倍。
在动物模型中，瘤内注射mn²⁺使乳腺癌肿瘤体积缩小约40%，而敲除ire1α后这种效应完全消失。组织病理学分析显示，处理组肿瘤组织中jnk磷酸化水平显著升高，凋亡小体数量增加5-8倍。更令人振奋的是，mn²⁺对正常组织几乎不产生影响，其安全性已在前期核磁共振造影剂应用中得以验证。
这项研究颠覆了传统抗癌思路，提出'功能性转换'的创新理念：不是简单抑制应激通路，而是通过精准调控使其成为抗癌武器。该方法尤其适用于ire1α高表达的恶性肿瘤，如三阴性乳腺癌和某些胰腺癌。考虑到mn²⁺已在临床上作为mri造影剂使用数十年，其转化应用前景十分广阔。
研究团队由王立堃研究员领衔，第一作者为博士生施若茜和王明博士（已毕业）。该工作获得国家自然科学基金（31991192，32170758）、国家重点研发计划（2022yfc3400300）和中科院战略性先导科技专项（xdb39000000）等项目的支持。值得一提的是，这项发现还可能为神经退行性疾病治疗提供新思路，因为内质网应激同样参与阿尔茨海默病等病理过程。
从更广阔的视角看，这项研究体现了中国科学家在基础研究领域的创新能力。它不仅为癌症治疗提供了新靶点，更展示了如何将基础生物学发现转化为临床应用的完整路径。正如王立堃研究员所说：'理解生命的调控机制，就能找到对抗疾病的新钥匙。'这种从分子机制到治疗策略的研究范式，正是当代转化医学的典范。
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